“安装了HIV病毒基因片段的小船”
现年62岁的邵一鸣已经研究艾滋病疫苗近40年，他也是国内最早关注艾滋病的研究人员之一。1993年，他曾与多位专家一起在云南开展了发展中国家最早的艾滋病疫苗临床试验，然而结果并不理想。
现在，他参与的第二个艾滋病疫苗项目DNA-rTV疫苗已经成为全球使用复制性载体的艾滋病疫苗中走得最远的。
所谓复制性载体的疫苗可以形象理解为，把HIV病毒基因片段像一块木板一样，安装到一艘小船中，这艘小船就是痘苗病毒——一种曾作为天花疫苗在中国广泛接种的疫苗。
小船进入人体后，会在2周内持续繁殖，以不断刺激人体免疫系统，产生抗体，因此被称为“活疫苗”。与不繁殖，仅逐步衰减的“死疫苗”相比，“活疫苗”的免疫效果更强，更持久。
“使用具有复制性的痘苗病毒是这个疫苗与国际上其他艾滋病疫苗最大的不同点之一。”邵一鸣说。
小船，即疫苗载体的选择至关重要。在历史上，也曾有其他公司尝试过不同类型的小船，然而以失败告终。
美国制药巨头默克公司的Ad5曾被称为艾滋病疫苗中的“希望之星”。这种疫苗选择的载体小船是腺病毒，也就是人们熟知的感冒病毒。
然而，该疫苗在泰国进行临床试验时，非但不能有效预防感染或降低艾滋病患者血液中的HIV水平，反而增加了部分志愿者的HIV病毒的感染风险。2009年，该试验被叫停。
这是诸多艾滋病疫苗临床试验中唯一被证明无效且有害的试验，在那之后，以腺病毒为载体的艾滋病技术路线宣告失败。
志愿者需要签署的知情同意书。 新京报记者 韩沁珂 摄
“任何研究都不能对受试者有害。”邵一鸣向新京报记者解释称，该试验的失败主要在于疫苗载体的选择错误。由于部分受试者曾经感染过感冒病毒，免疫系统对此有记忆反应，所以当感冒病毒的小船驶入人体，会触发反应，白细胞大量增殖，正好为HIV病毒的繁殖提供了温床。
而DNA-rTV疫苗选择的载体是痘苗病毒，由于天花已经灭绝多年，人不会从自然界中感染到，免疫系统也就不会有记忆反应。即使中国最后一批接种过天花疫苗的人，现在也40岁了，经过这么长时间，记忆反应已微乎其微。
“80后应该没有人接种过。”在咨询过程中，夏医生说到此处，几位志愿者不约而同地撸起袖子，露出胳膊上小指甲盖大小的椭圆印记。他笑着解释，“你们那是接种卡介苗的印。”此时，刚好一位年龄较长的女医生推门而入。作为中国最后一批接种者，她的左上臂外侧留有一个几乎不可见的花形痕迹。
DNA-rTV疫苗采取活疫苗的技术路线，在效果可能更强的同时，也带来了更大的安全性挑战。为了进一步确保安全性，邵一鸣团队将痘苗病毒小船上的一块毒力基因木板卸掉，换上了HIV基因片段。“这让痘苗病毒的毒力减弱了500-1000倍以上。”并规定，只有免疫系统完全健康的人才能接种。邵一鸣介绍称，参与前几期临床试验的200余位受试者，只发生了1例低烧，持续不到2天。作为对比，有近1/3的人都在接种天花疫苗后出现了中低度发烧。
艾滋病疫苗研发像黑夜中行路
曾有研究者将艾滋病疫苗的研发比作黑夜中行路，格外艰难。
由于HIV病毒的高危险性，研究者无法在疫苗中直接使用减毒或灭活的HIV病毒，只能使用基因工程技术来人工合成。按照美国食品药品监督管理局(FDA)的要求，HIV病毒的病毒杀灭水平要达到单次杀灭一万亿个病毒，而是否达到这一标准，实验室现有技术水平甚至无法验证。
研究者常用公众更熟悉的流感病毒来做类比。流感病毒变化多样，需要每年接种新疫苗进行预防，但和HIV病毒的变化相比还是小巫见大巫。
上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心徐建青教授说，“一个艾滋病患者身上所携带的病毒种类可能超过全球范围内的流感病毒种类。”考虑到在世界不同地区有不同的流行株，想要研制出一款能针对所有毒株的疫苗难度很大。
邵一鸣团队研制的这款DNA-rTV疫苗也只适用于部分毒株。该疫苗针对的是一种在中国感染最多的HIV病毒毒株，中国约40%的HIV病毒感染者都感染了这一毒株。
“我们目前在做的还是概念验证，只要科学上证明是有效的，那么针对中国剩余60%流行毒株的疫苗，预计一两年就可以完成。”邵一鸣表示。
而且，不需要让所有的毒株都有相对应的疫苗，一般情况下免疫屏障的建立只要超过一定比例就可以实现有效预防。也就是说，如果身边的人都不会感染病毒，某个个体是否携带病毒或是否接种疫苗也就不那么重要了。
在徐建青看来，预防性疫苗发生作用的过程好像用枪打靶。上世纪已经灭绝的天花病毒就像固定靶，只需要通过调整优化来击中靶心，而HIV病毒则相当于多个移动靶，难以同时击中多个靶子。
“靶心”在哪里是困扰研究者多年的难题。针对这一问题，徐建青是最早提出“攻击病毒保守区”这一思路的研究者之一。在他看来，HIV病毒的变异是由逆转录酶功能缺陷造成的随机突变形成，病毒序列中始终不变的“保守区”可能正是维持病毒生存的关键点，而这个“保守区”，就像天神阿喀琉斯之踵，或许能成为破坏“金刚不坏之身”的关键。
“蛇打七寸”，徐建青说，通过攻击HIV病毒保守区，或许能够获得更加广泛的防护效果。在过去的几年中，徐建青团队也一直在优化他们的艾滋病疫苗。然而，“整个研发过程耗时非常长，加上观察动物反应的时间，每轮疫苗优化需耗时4个月左右。一年可能只能进行3轮优化。”
此外，缺少合适的动物模型也是艾滋病疫苗研发路上的障碍之一。HIV病毒只可以在黑猩猩和长臂猿身上发生与人体类似的复制行为。“艾滋病最早就是猩猩传染给人的。”邵一鸣提到。但是作为重点保护动物，这些动物被禁止用于医学实验。
种种困难让艾滋病疫苗的研发漫长而艰难。距离首例艾滋病病例于1981年在美国被发现，艾滋病疫苗的研发已经走过了近40年的时光。截至2018年6月，全球已经进行了302次临床试验，然而至今，尚未有艾滋病疫苗上市。
在艾滋病疫苗的研发中，中国研究者占据一定优势。
在世界范围内，艾滋病疫苗方面，拥有自主技术路线、自主研究能力，且拥有良好疾病资源的国家很少，中国正好是其中之一。邵一鸣说，“中国男同性恋群里的艾滋病新发感染率是全世界最高的之一，先发感染率越高，III期临床试验中所需要的样本数量就越少，有利于研发进程的加快。”此外，中国临床试验的志愿者招募能力和管理能力较强，这也为新疫苗研发提供了帮助。
曾有人用攀登珠穆朗玛峰的比喻来评价艾滋病疫苗的研发进展，“以前我们只能远远地看着，现在我们走近了，看清了上山的路，并且大概知道要怎么走了。”
除了等待疫苗，我们还能做什么？
邵一鸣的右手食指有一道极浅的痕迹，这是他30年前在研究艾滋病患者淋巴切片时不慎划伤的。“当时什么措施或药物都没有，只能听天由命，好在没事。”
许多年前，由于缺乏有效的预防、阻断和治疗艾滋病的途径，高危人群在暴露后往往无计可施，只能像赌博一样，等待“感染”的大悲或“未感染”的大喜。
即使是现在，人们对艾滋病的恐惧仍然存在。有受访者说，曾经有研究生家长来跟导师商量，希望尽量不要让自家孩子接触活的HIV病毒，也有研究人员因为研究HIV病毒而难找女朋友。
上世纪90年代，“鸡尾酒疗法”问世，联合使用三种或三种以上抗病毒药物，让艾滋病从“致死”转变为“可控”。“现在，艾滋病其实可以被看作是一种需要长期或终身服药的慢性病，就像高血压、糖尿病一样。”张彤表示。
随着治疗手段的逐步成熟，医疗和卫生部门开始将工作重点转向针对高危人群的预防和保护。
控制传染源、切断传播渠道、保护易感人群是目前传染病防治的主要思路，其中艾滋病疫苗就是用来保护易感人群的，一旦疫苗问世，将给艾滋病防治工作带来巨大改变，张彤称。
但是在疫苗出现之前，多种预防方案也在研究当中。北京地坛医院艾滋病感染临床与研究中心主任张福杰告诉新京报记者，对于健康人群，应避免吸毒等不安全行为和不安全性行为；对于高危群体，除了做好定期检测，还可以通过暴露前预防(即PrEP，通过每天服用两种药物制成的复合制剂来减少高危人群感染HIV病毒的风险)来进行艾滋病预防。
尽管PrEP的安全性和有效性已得到认可，但是在中国，高危人群中知道并愿意采用这种预防方式的比例却并不高。一项2011年进行的针对西部男男性行为群体对PrEP认知程度和使用意愿的调查显示，知道PrEP这种预防方式的比例不到3成，而使用过的仅不到1%。
在向阳花开与医院合作的几次倡导PrEP研讨会上，参与者对PrEP药物的价格和副作用有所担忧。并且，PrEP的药物目前在国内缺少合法购买途径。一位志愿者表示，“都是朋友出去玩的时候带几瓶回来，或者找专门的代购。”
张福杰提到，随着艾滋病防治工作的推进，很多人都已经知道要使用安全套、不共用注射器等，但是“知道”和“行动”之间仍有距离。“就像我知道抽烟不好，也还会忍不住点上一根烟一样。知识可以带来改变，但又难以改变行为。”他表示，如果经常会发生危险行为，建议通过暴露前预防或者事后阻断的方式来降低感染风险。
“我们还是建议尽量减少危险行为，即使艾滋病疫苗研发成功，也只能预防艾滋病，而不能降低感染其他病毒的风险。”研究者们都提到了这一点。
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